Liao et al. (2025) Tom40 functions as a channel for protein retrotranslocation in the mitochondria-associated degradation (MAD) pathway. Commun Biol 8, 1122. https://doi.org/10.1038/s42003-025-08549-z

ミトコンドリア外膜のTOM40複合体はミトコンドリア関連分解（MAD）における基質のレトロトランスロケーションに関与する

ミトコンドリアタンパク質の分解経路の一つとして、マトリックス内のタンパク質をサイトゾルへ逆行輸送（レトロトランスロケーション）し、Cdc48などの隔離酵素を介してユビキチン－プロテアソーム系により分解するミトコンドリア関連分解（MAD）がある。本論文では、単離したミトコンドリアを用いたin vitroの実験系でMAD基質Kgd1の放出量を調べることにより、MAD基質の輸送が外膜のタンパク質搬入に関わるTOM40複合体を介していることを明らかにした。また、基質の放出はATPに依存的・膜電位に非依存的であることを見出した。本論文では、TOM40の構造的阻害やTOM複合体のサブユニットの欠損により基質の放出量が減少したことから、基質の輸送がTOM40を介していることを確かめている。しかし、TOM複合体の変異による影響は、MAD基質のCdc48へのリクルートに関わるDoa1の欠損といった、通常時と異なる条件においてのみ認められた。加えて、MADで分解されるKgd1は数％程度の少量であったことから、プロテアーゼによるタンパク質分解や、マイトファジーなどが存在するミトコンドリアの品質管理においてMADがどのような意義をもつのか疑問が残る。また、著者らは先行研究において酸化的ストレス条件下でKgd1とCdc48の相互作用が増えることを確認しているが、このようなストレス条件下ではMADがどの程度影響をもつのかについても、今後の研究成果を期待したい。(紹介者：関本)

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